新原料藥及新制劑穩定性研究
1. 引言
1.1. 目的
本指南為ICH Q1A修訂版，界定了向歐盟、日本、美國三大機構提交新原料藥和新制劑注冊申請的穩定性數據包，無意滿足向世界其他地區申報或出口藥物之需。
本指南致力于解釋新原料藥和新制劑穩定性數據包，鑒于所考察藥物的性質和特定科研用途，針對各種不同實際情況本指南留有充足的可變通之處，只要有正當的科學依據就可以采用這些變通。 1.2 范圍
本指南介紹了用于新化合物及其相關制劑提交注冊申請的信息，目前版本不包括簡化或刪節申請、申請變更及臨床試驗申請等所需提交的信息。
已包裝制劑的取樣和檢測細節問題在本指南中沒有涉及到。
新劑型、生物技術產品及生物制品分別參見ICH Q1C和Q5C. 1.3 通則
穩定性研究的目的是考察溫度、濕度和光對原料藥和制劑質量的影響隨時間的變化，建立原料藥復驗期和制劑有效期，以供儲存條件作參考。
本指南中樣品儲存條件的選擇是在對歐盟、日本、美國氣候條件進行分析的基礎上建立的，世界各地的動態溫度可以從氣候數據中得到，全世界可以劃分為Ⅰ-Ⅳ四個氣候帶，本指南選擇氣候帶Ⅰ和Ⅱ。原則上，如果穩定性數據與本指南一致，且標記符合當地要求，在歐盟、日本和美國任一地區做的穩定性數據都可以在另兩個地區通用。 2. 指南
2.1 原料藥
2.1.1 概論
原料藥穩定性信息是穩定性系統評價的一個組成部分。 2.1.2 影響因素試驗
原料藥影響因素試驗可以幫助確定可能降解產物，反過來又可以幫助建立降解途徑以及分子內在穩定性，驗證所用分析方法的穩定性指示能力，影響因素試驗的種類取決于所用原料藥以及制劑類型。
影響因素試驗**以原料藥單批樣品進行，應該包括溫度（比加速試驗高10℃（如50℃，60℃等）），需要時再加上濕度（如75%RH或更高），氧氣和光照對原料藥的影響。對于溶液或混懸液，檢驗還應包括在一個較寬pH范圍內對原料藥水解可能性的評價。光學穩定性試驗應該是影響因素試驗的一個組成部分,光學穩定性試驗標準條件見ICH Q1B。
影響因素試驗中對樣品降解產物的研究有助于建立降解途徑，建立和驗證可行的分析方法。然而，如果確定影響因素試驗中的降解產物在加速試驗和長期實驗中不會產生，則不必特定研究這些。
以上研究結果作為一個整體需提交審批機關。 2.1.3. 批選擇
正式的穩定性研究數據應由至少三批原料藥得出，這些批次應達到中放最低量；所采用的合成路線應與大生產一致，制備工藝和操作流程模擬最終生產過程。用于正式穩定性研究的原料藥批次應具有代表性，產品質量可以代表最終產品。
其他有用數據也可以提供。 2.1.4. 容器系統
用于穩定性研究的原料藥應包裝于與藥物儲存及運輸相同或相似包裝內。 2.1.5. 規格
規格作為檢驗、分析方法參考、預期驗收標準的一系列要求，在ICH Q6A中有詳細描述，關于藥物降解產物規格的討論在Q3A中。
穩定性研究應該包括對有可能造成改變藥物包裝的因素，以及可能影響藥物質量、安全性或藥效的因素的考察；檢驗內容應該涵蓋物理、化學、生物及微生物方面；所采用的分析方法應該經過穩定性指示驗證的。試驗是否需要重復以及重復次數應該取決于驗證性研究結果。 2.1.6. 檢驗頻率
長期穩定性研究中檢驗頻率以能夠建立原料藥穩定性特征為宜，對于預設復驗期至少12個月的原料藥，長期穩定性研究檢驗頻率為：第1年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次。
加速試驗，以6個月為例，應該至少包括開始和結束時間在內的三個時間點（如0，3，6月）。根據研發經驗，對于加速試驗中可能會存在的特殊情況有要提出針對顯著變化的標準，這是應增加檢驗項目，如在開始時間點增加樣品數或在研究設計中增加第四個檢測時間點。
加速實驗條件下出現顯著變化，則應進行中間條件下的檢驗，建議檢驗周期為12個月，取樣時間點包括起始和結束在內的四個時間點（如1，6，9，12月）。 2.1.7 樣品儲存條件
通常，藥物需要在儲存條件下評價，測試其熱穩定性，如需要，還應做濕穩定性。儲存條件及考察時間的選擇應考慮到儲存、運輸及應用。
長期穩定性試驗應屆時提交至少包括三批最初樣品12個月的數據，試驗應繼續進行以達到設定的復驗期，如果需要，申報期間的實驗數據也應該提交審批機構。如果可以，中間條件下的加速實驗數據可以用于評價儲存條件偏差對藥物的影響（如運輸過程中可能發生的情況）
長期、加速或中間儲存條件下藥物實驗安排具體如以下部分，如果下面個部分中沒有準確包括適合該藥物的情況，可以采用通常條件。經評價，試驗條件可更改。 2.1.7.1通常條件：
研究內容
| 儲存條件 | 申報所需最短時間 | 長期實驗﹡ | 25℃±2℃/60%RH±5%RH或
30℃±2℃/65%RH±5%RH | 12月 | 中間條件﹡﹡ | 30℃±2℃/65%RH±5%RH | 6月 | 加速試驗 | 40℃±2℃/75%RH±5%RH | 6月 |
﹡取決于申報人所選擇的長期穩定性試驗是在25℃±2℃/60%RH±5%RH還是30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進行的。
﹡﹡如果長期穩定性試驗是在30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進行的，則無需中間條件試驗。
如果長期穩定性試驗是在25度，相對濕度65%下進行，加速試驗6個月內發生“顯著變化”，則中間條件實驗樣品需增加針對“顯著變化”的檢測項目。若無修正，中間條件實驗樣品的檢測應包括所有項目，初步申報應包括中間條件下實驗樣品12個月數據中的至少6個月數據。
針對原料藥的“顯著變化”指的是可以造成樣品專屬性不符的變化。 2.1.7.2需冷藏儲存的藥物
研究內容
| 儲存條件 | 申報所需最短時間 | 長期實驗 | 5℃±3℃ | 12個月 | 加速試驗 | 25℃±2℃/60%RH±5%RH | 6個月 |
若非下文明確指出，冷藏儲存樣品實驗數據應照本指導原則評價部分進行評估。
如果加速試驗3-6個月期間發生顯著變化，預設的再檢測應基于長期實驗實際時間所得數據。
如果加速試驗3個月以內發生顯著性變化，應討論短時儲存條件偏差（如運輸或處理）對藥物的影響。如果條件允許，可以采用單批藥物進行3個月之內的試驗，試驗期間增加檢測頻率，以使佐證討論內容。如果加速試驗3個月以內發生顯著性變化，則認為不必繼續完成6個月的試驗。 2.1.7.3需冷凍保存的藥物
研究內容
| 儲存條件 | 申報所需最短時間 | 長期實驗 | -20℃±5℃ | 12個月 |
需冷凍保存的藥物，再檢測周期應基于長期儲存條件下具體時間數據，需冷凍儲存的藥物若無加速實驗數據，則應取一批樣品在升高溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃）條件下適當時間間隔內進行試驗，以測試短時儲存條件偏差（如運輸或處理）對藥物的影響. 2.1.7.4需20℃以下儲存的藥物
需20℃以下儲存的藥物應視情況而定。 2.1.8. 穩定性承諾
如果最初批次長期穩定性研究可得數據未能涵蓋批準時預設的復驗期，為嚴格建立復驗期，應在批準后做出繼續進行穩定性研究的承諾。
提交的申請中長期穩定性試驗數據如果可以涵蓋預設的復驗期，則不必作批準后承諾，否則應該作出下列承諾之一：
1. 提交的申請中包括至少三批樣品進行的穩定性研究數據，則應作出預設復驗期繼續進行研究的承諾。
2. 如果提交的申請中穩定性研究少于三批樣品，應承諾預設復驗期繼續進行研究，并在預設復驗期長期穩定性研究中增加檢驗批次至至少三批。
3. 如果提交的申請中不包括產品批的穩定性數據，則應承諾增加最初三個產品批用于預設復驗期的長期穩定性研究。
若無其他科研性修正，用于穩定性承諾的長期穩定性研究計劃應與最初幾批保持一致。 2.1.9. 樣品評價
穩定性研究的目的在于，通過進行至少3個批次的原料藥檢測，評估藥物穩定性情況（包括物理、化學、生物學、微生物學方面），為所有將來采用相似環境生產的原料藥建立復驗期。各批產品的變化情況會影響產品在既定復驗期期間與規格的相符性。
藥物既定復驗期數據顯示很少量的降解和改變，在這種情況下，如果有充分的理由，則不必進行正式的統計學分析。
分析藥物含量隨時間變化數據的方法是確定平均值曲線的95%單側置信區間與可接受標準交點的時間，如果分析顯示批次之間差異很小，可以合并數據進行綜合估算。通過對每一個批次的曲線斜率和截矩進行統計學檢驗判斷是否具有顯著性差異（如P＞0.25），如果不能合并批間數據，則總復驗期為可接受標準范圍內的最短時間批數據。
降解產物的線性決定了其數據是否需要進行線性回歸分析，通常其數學或對數線性關系可以表現為直線方程、二次方程或三次方程， 運用統計學方法檢驗所有批或合并批數據與預測直線或曲線型降解數據相符和的程度。
在降解機理已知、加速試驗結果、各數學模型及批大小相符性良好、存在穩定性數據等的基礎上，進行測評。經評測，可以對超出實際檢測范圍的長期儲存條件真實時間數據進行一定程度的外推，以擴展復驗期。
除了進行分析，評價還應該包括降解產物以及其他可能的水平。 2.1.10. 說明與標簽
應該針對相關國家或地區制定樣品儲存說明標簽，說明要根據原料藥穩定性評價制定。如果需要，應該說明所需的特殊裝置，特別是不能耐冷凍的的藥物。應避免出現“環境條件”或“室溫”等詞匯。
復驗期應該是根據穩定性信息得出的，復測數據應該在容器標簽上注明。 2.2. 制劑(略)
3. 術語表（略） | 
